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Tumore alla mammella: la Commissione Europea ha approvato Lynparza nella malattia avanzata HER2-negativa con mutazione BRCA

La Commissione Europea ( CE ) ha approvato Lynparza ( Olaparib ) come monoterapia per il trattamento delle pazienti adulte con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con mutazioni BRCA1/2 germinali ( gBRCAm ) e che presentano il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HER ) negativo.

L'approvazione di Lynparza arriva a seguito dei dati dello studio di fase III randomizzato in aperto OlympiAD che ha testato l’efficacia di Olaparib versus chemioterapia ( Capecitabina, Eribulina o Vinorelbina ).
Nello studio OlympiAD, olaparib ha ridotto il rischio relativo di progressione di malattia o do morte del 42% rispetto alla chemioterapia.

I tumori al seno associati alle mutazioni BRCA1 e BRCA2 tendono a svilupparsi in donne più giovani rispetto ai tumori non-ereditari, con significativi impatti psicologici e sociali.

La nuova indicazione di Lynparza in monoterapia prevede che le pazienti siano state precedentemente trattate con antraciclina e taxano, a meno che fossero risultate non-idonee per questi trattamenti.
Le pazienti con carcinoma mammario sensibile al recettore ormonale ( HR ) devono essere andate in progressione durante o dopo una precedente terapia endocrina o essere considerate non-eleggibili per la terapia endocrina.

Nello studio OlympiAD, Olaparib ha fornito ai pazienti un miglioramento mediano della sopravvivenza libera da progressione statisticamente significativo di 2.8 mesi ( 7.0 mesi per Olaparib rispetto a 4.2 mesi per la chemioterapia ).
I pazienti trattati con Olaparib presentavano inoltre un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 52%, il doppio rispetto al braccio di chemioterapia ( 23% ).

OlympiAD è uno studio globale di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 302 pazienti, e ha valutato l'efficacia e la sicurezza delle compresse di Olaparib ( 300 mg due volte al giorno ) rispetto alla scelta chemioterapica del medico ( Capecitabina, Eribulina o Vinorelbina ); 205 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Olaparib e 97 pazienti sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia.
I pazienti nello studio OlympiAD presentavano carcinoma mammario con mutazioni nei geni BRCA1- e/o BRCA2, HER2-negativo ( HR-positivo o triplo negativo ) e hanno ricevuto Olaparib per il trattamento in setting metastatico.

Prima dell'arruolamento, tutti i pazienti sono stati trattati con antraciclina ( a meno che non fosse controindicato ) e con chemioterapia a base di taxani in fase neoadiuvante, adiuvante o metastatica.
I pazienti con carcinoma mammario metastatico non avevano ricevuto più di due precedenti trattamenti di chemioterapia per malattia metastatica.
I pazienti con carcinoma mammario HR-positivo avevano ricevuto almeno una terapia endocrina ( ormonale ) ( nel contesto adiuvante o metastatico ) e avevano avuto progressione della malattia durante la terapia, a meno che non presentassero un quadro clinico per il quale la terapia endocrina fosse stata considerata inappropriata.
Sono stati ammessi allo studio anche pazienti precedentemente trattati con chemioterapia al Platino in ambiente neoadiuvante, adiuvante o metastatico ( 28% dei pazienti ).

Le reazioni avverse più comuni ( maggiore o uguale a 20% ) nello studio di OlympiAD nei pazienti trattati con Olaparib sono state nausea ( 58% ), anemia ( 40% ), affaticamento ( 37% ), vomito ( 30% ), neutropenia ( 27% ), infezione del tratto respiratorio ( 27% ), leucopenia ( 25% ), diarrea ( 21% ) e mal di testa ( 20% ).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento nel braccio Olaparib è stata del 5% contro l'8% nel braccio chemioterapico.

Olaparib è un inibitore, first-in-class, della poli ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) e il primo trattamento mirato che può sfruttare le carenze nelle vie di trasduzione tumorali in risposta al danno al DNA ( DDR ), come le mutazioni BRCA, per uccidere in modo preferenziale le cellule tumorali.
Studi in vitro hanno dimostrato che la citotossicità indotta da Olaparib può implicare l'inibizione dell'attività enzimatica dei PARP e l'aumento della formazione di complessi di PARP-DNA, con conseguente danno al DNA e morte delle cellule tumorali.

Per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico si intende il carcinoma mammario di stadio III e IV.
La malattia di stadio III può anche essere indicata come carcinoma mammario localmente avanzato, mentre la malattia metastatica è la fase più avanzata del tumore al seno ( stadio IV ) e si verifica quando le cellule tumorali si sono diffuse oltre il sito tumorale iniziale verso altri organi del corpo all'esterno del petto.
Nel 2018, ci sono stati circa 2.1 milioni di nuovi casi di tumore al seno in tutto il mondo. In Italia nel 2018 sono state registrate 52.800 nuove diagnosi.
Circa il 30% delle donne a cui viene diagnosticato un carcinoma mammario in fase precoce svilupperà una malattia avanzata.

BRCA1 e BRCA2 sono geni umani che producono le proteine responsabili per la riparazione del DNA danneggiato e svolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità genetica delle cellule. Quando uno di questi geni viene mutato o alterato, la rispettiva proteina non viene prodotta o è difettosa, e il danno al DNA non può essere riparato in modo adeguato. Di conseguenza, è più probabile che le cellule sviluppino ulteriori alterazioni in grado di portare al tumore. ( Xagena2019 )

Fonte: AstraZeneca, 2019

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